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Revisión del 23:26 13 jul 2009
| Factor de crecimiento de tipo insulina tipo I (somatomedina C) | ||||
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| Estructuras disponibles | ||||
| PDB | Buscar ortólogos: PDBe, RCSB | |||
| Identificadores | ||||
| Símbolo | IGF1 (HGNC: 5464) | |||
| Identificadores externos | ||||
| Locus | Cr. 12 q23.2 | |||
| Ortólogos | ||||
| Especies |
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| Entrez |
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| UniProt |
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| RefSeq (ARNm) |
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El factor de crecimiento de tipo insulina tipo I (IGF-I) es una hormona proteica polipeptídica del grupo de las somatomedinas. También se le llama somatomedina C, y anteriormente factor de sulfatación, del que se decía que tenía "actividad similar a la insulina no suprimible".
Juega un papel importante en el crecimiento infantil (los mayores niveles se producen en la pubertad, los menores en la infancia y la vejez), y en el adulto continúa teniendo efectos anabolizantes.
Síntesis y secreción.
El IGF-I es una proteína monocatenaria de 70 aminoácidos con tres puentes disulfuro intramoleculares. Tiene un peso molecular de 7649 Daltons.
El IGF-I se sintetiza básicamente en el hígado (también en el riñón), así como en los tejidos diana, con efecto autocrino y paracrino.
El 98-99% del IGF-I viaja en sangre unido a la proteínas transportadoras de factor del crecimiento de tipo insulina (IGF-BPs), con una vida media de unas 18 horas. El resto viaja libre con una vida media de unos 20 minutos. Existen 6 proteínas transportadores de IGF, siendo IGF BP-3 la más abundante de ellas (transporta aproximadamente el 80% del IGF-I).
Regulación.
El principal factor estimulante de la secreción de IGF-I es la hormona somatotropa (hormona del crecimiento o GH), aunque la respuesta puede estar inhibida por la desnutrición (incluso con niveles muy altos de GH), la insensibilidad a la insulina o ausencia de sus receptores, o fallos en los segundos mensajeros, incluyendo SHP2 y STAT5b.
Otros factores estimulantes menos importantes son la insulina, las hormonas tiroideas, la testosterona y el estradiol.
Entre los factores que influyen en los niveles de IGF-I son la variabilidad individual, la hora del día, la edad, el sexo, la raza, el ejercicio, los niveles de estrés, el estado nutricional, el índice de masa corporal (IMC), ciertas patologías, los niveles de estrógenos y la ingesta de xenobióticos.
Receptores.
El IGF-I se une al menos a tres receptores de la membrana celular: el receptor de IGF-I, el receptor de IGF-II y el receptor de insulina. Estos receptores son tirosin-quinasas (fosfatan partículas de tirosina). El receptor de IGF-I presenta alta afinidad por el IGF-I, baja por el IGF-II y muy baja por la insulina. La afinidad de IGF-I por el receptor IGF-II es más baja. La afinidad por el receptor de la insulina es 10 veces menor que la que produce esta hormona.
Acciones.
El IGF-I realiza su acción tras unirse a su receptor específico, que activa la proteín-kinasa B o PKB (siendo uno de sus activadores más potentes). Así, estimula el crecimiento y la división de las células e inhibe la apoptosis.
Casi todos los tejidos del organismo son sensibles a la acción del IGF-I, en especial el tejido muscular, hígado, riñón, nervios, piel y pulmón]. No obstante, su acción principal consiste en el desarrollo óseo: además de estimular la proliferación celular de condrocitos, les hace sintetizar colágeno para la matriz ósea.
Patología derivada.
Se han descrito enfermedades raras por fallos en la producción o respuesta al IGF-I, que resultan en una alteración específica del crecimiento. Estas enfermedades se agrupan en lo que se denomina deficiencia primaria de IGF. Los pacientes afectados presentan niveles elevados de GH (por debajo de 3 desviaciones estándar), con niveles bajos de IGF. La deficiencia primaria de IGF incluye mutaciones en el receptor a la GH, mutaciones post-receptor o mutaciones de la IGF. Como resultado, los pacientes no responden al tratamiento con GH.
La señalización para los IGF parecen jugar un papel importante en el cáncer, habiéndose demostrado que niveles altos de IGF aumentan el riesgo. El uso de drogas inhibidoras esta señalización puede ser en el futuro una potente arma terapéutica, especialmente en el cáncer de pulmón [1].
Utilidad clínica.
Utilidad diagnóstica.
Los niveles de IGF-I se pueden medir en sangre, con un rango de normalidad de 10 a 1000 ng/ml. Como los niveles no fluctúan mucho a lo largo del día para cada persona, se utilizan en pruebas de screening para detectar la deficiencia y el exceso de GH.
La interpretación de los niveles de IGF-I es complicada, dada la amplitud del rango de normalidad, y sus variaciones por edad, sexo y estado puberal. Clínicamente, alteraciones significativas pueden estar enmascaradas por dicha amplitud de rango. Suele resultar más útil la determinación secuencial de los niveles, especialmente en determinadas patologías hipofisarias, desnutrición y problemas del crecimiento.
Utilidad terapéutica.
Se han realizado ensayos clínicos para evaluar la posible eficacia de IGF-I recombinante en multitud de patologías: problemas del crecimiento, diabetes mellitus tipos 1 y 2, esclerosis lateral amiotrófica (ELA o enfermedad de Lou Gehrig), quemados severos, y distrofia muscular miotónica. Los ensayos muestran gran eficacia en la diabetes mellitus, en cuanto a la reducción de los niveles de hemoglobina A1C, así como el consumo diario de insulina. Sin embargo, la empresa patrocinadora del ensayo (Genentech), discontinuó el ensayo debido a la exacerbación de la retinopatía diabética en ciertos pacientes. En cuanto a su uso para la ELA, los laboratorios Cephalon y Chiron llevaron a cabo dos ensayos: uno demostró su eficacia terapéutica y el resultado del segundo era ambiguo, por lo que su uso no fue aprobado por la FDA.
Sin embargo, debido a los esfuerzos del laboratorio Tercica, en agosto de 2005 la FDA aprobó el uso de un tipo de IGF-I recombinante, Increlex, como terapia sustituiva para pacientes con un déficit severo de IGF-I, tras un ensayo con 71 pacientes. En diciembre del mismo año, la FDA aprobó Inplex (del laboratorio Insmed), un complejo IGF-I/IGF BP-3. Este fármaco se inyecta en una sola dosis diaria, frente a las dos necesarias para Increlex, por lo que los efectos secundarios son menores para una misma eficacia (menor tasa de hipoglucemia severa.
Insmed fue acusado de infringir la licencia de patente de Tercica, por lo que fue llevado a los tribunales con la intención de que prohibieran la venta de Inplex [2]. En consecuencia, Increlex es actualmente el único fármaco derivado de IGF-I en el mercado [3].