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Aunque dichas funciones no están del todo tan bien caracterizadas como las del [[heparán sulfato]], quedan muchos nuevos roles por descubrir para los proteoglicanos del condroitín sulfato. Por ejemplo, cuando existen lesiones en el [[sistema nervioso central]], los niveles de proteoglicanos de condroitín sulfato se ven incrementados, de manera que actúan impidiendo la regeneración de las [[neurona|terminales nerviosas]] dañadas. |
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== Uso médico de condroitín sulfato == |
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Revisión del 12:33 27 may 2010
El condroitín sulfato o sulfato de condroitina es un glucosaminoglucano sulfatado compuesto por una cadena de disacáridos de N-acetilgalactosamina y N-ácido glucurónico alternados. El condroitín sulfato se encuentra habitualmente asociado a proteínas constituyendo agregados de alto peso molecular denominados proteoglicanos. Una cadena de condroitín puede estar constituida por más de 100 azúcares individuales, cada uno de los cuales puede estar sulfatado en posiciones y en número diverso.
Es un importante componente de la mayoría de los tejidos de vertebrados e invertebrados y está presente principalmente en aquellos que poseen una gran matriz extracelular, como los que forman los tejidos conectivos del cuerpo, cartílago, piel, vasos sanguíneos, así como los ligamentos y los tendones. El condroitín sulfato aporta al cartílago sus propiedades mecánicas y elásticas, y le proporciona a este tejido mucha de su resistencia a la compresión.
Descripción y propiedades físico-químicas
Las cadenas de condroitín sulfato son polisacáridos de longitud variable que contienen dos monosacáridos alternados: D-ácido glucorónico (GlcA) y N-acetil-D-galactosamina (GalNac). Cuando algunos residuos de GlcA presentan el epímero de ácido L-idurónico (IdoA), el disacárido resultante se denomina dermatán sulfato.
Adhesión proteica
Las cadenas de condroitín sulfato están unidas a los grupos hidroxilo de los residuos de serina de las proteínas. Se desconoce exactamente como se seleccionan las proteínas que se van a unir a los glicosaminoglicanos. Empíricamente, las serinas glicosiladas suelen ir seguidas de glicina y tienen residuos acídicos colindantes.
La unión de las cadenas de glicosaminoglicanos empieza con cuatro monosacáridos en un patrón fijo: Xyl - Gal - Gal – GlcA. Cada azúcar se une mediante una enzima específica, permitiendo múltiples niveles de control sobre la síntesis de gicosaminoglicanos. La xilosa empieza a unirse a las proteínas en el retículo endoplasmático, mientras que el resto de los azúcares se unen en el aparato de Golgi.
Sulfatación
Cada monosacárido puede estar sulfatado una o dos veces. Normalmente los hidroxilos de las posiciones 4 y 6 de la N-acetil-galactosamina están sulfatados. La sulfatación se realiza por sulfotransferasas específicas. El grupo sulfato se fija en la galactosamina en posición 4 y 6, que explica la existencia de dos isómeros del condroitín sulfato. La sulfatación en estas diferentes posiciones confiere las actividades biológicas específicas a las cadenas de condroitín sulfato.
Función
La función del condroitín sulfato en el organismo depende de las propiedades de todo el proteoglicano del cual forma parte. Estas funciones pueden ser de tipo estructural y de tipo regulador. Sin embargo, algunos proteoglicanos poseen ambas funciones (ver versican).
Estructural
El condroitín sulfato es el componente mayoritario de la matriz extracelular de la mayoría de los tejidos vertebrados y representa un elemento importante en el mantenimiento de la integridad estructural de los tejidos con una gran matriz extracelular (tejidos conectivos del cuerpo, cartílago, piel, vasos sanguíneos, así como los ligamentos y lo tendones). Esta función es típica de los proteoglicanos de alto peso molecular como el agrecano, versican, brevican y neurocan.
Como parte del agrecano, el condroitín sulfato es el componente mayoritario del cartílago. El nivel de agregación y las fuertes cargas de los grupos sulfato del condroitín sulfato le dan la propiedad de retención de agua a estos proteoglicanos, lo que provee al cartílago de su característica de resistencia a la compresión.
En las enfermedades articulares degenerativas, tales como la artrosis, se produce un deterioro y una pérdida del cartílago articular. Una fase clave en el proceso degenerativo artrósico es la pérdida de proteoglicano (formado por condroitín sulfato) del cartílago y la exposición de su red de colágeno a un mal funcionamiento mecánico.
Regulador
La capacidad interactiva de condroitín sulfato con las proteínas de la matriz extracelular se debe a las cargas negativas de la molécula. Estas interacciones son importantes para regular un abanico diverso de actividades celulares. Aunque dichas funciones no están del todo tan bien caracterizadas como las del heparán sulfato, quedan muchos nuevos roles por descubrir para los proteoglicanos del condroitín sulfato. Por ejemplo, cuando existen lesiones en el sistema nervioso central, los niveles de proteoglicanos de condroitín sulfato se ven incrementados, de manera que actúan impidiendo la regeneración de las terminales nerviosas dañadas.
Uso médico de condroitín sulfato
El condroitín sulfato está considerado como Fármaco de Acción Sintomática Lenta para la Artrosis (SYSADOA, Symptomatic Slow Acting Drug for Osteoarthritis) en más de 22 países europeos,[1] mientras que en Estados Unidos es regulado por la FDA (Food and Drug Administration) como suplemento nutricional. Asimismo el condroitín sulfato también se usa en medicina veterinaria para el tratamiento de las patologías articulares de animales como perros, gatos y caballos.
Como fármaco, el condroitín sulfato pertenece al grupo M01AX: Otros antiinflamatorios y antirreumáticos no esteroideos (clasificación ATC -Anatomic Therapeutic Chemical Classification- de la Organización Mundial de la Salud que desarrolla un sistema de clasificación internacional en el que todos los fármacos están subdivididos en categorías según el órgano o el aparato sobre el que actúan y según sus propiedades químicas, farmacológicas y terapéuticas).
El condroitín sulfato se extrae principalmente de cartílago bovino, porcino o marino. El método de la extracción incluye un tratamiento proteolítico seguido de una separación específica y una purificación. El condroitín sulfato usado en la mayoría de estudios se extrae de tráquea bovina (95% de pureza), siendo el mismo que el utilizado en los ensayos clínicos, y por lo tanto, del que se conoce mejor su eficacia y seguridad a nivel clínico.
Dependiendo del origen de las especie animal de la que se extrae el condroitín sulfato (origen terrestre o marino), el condroitín sulfato muestra diferentes proporciones de sulfato en posición 4 o sulfato en posición 6 así como diferentes medias de masa molecular.
Farmacología
La dosis oral de condroitín sulfato en ensayos clínicos en humanos es de 800 - 1.200 mg/día.
La indicación clínica de condroitín sulfato es el tratamiento sintomático de la artrosis. El condroitín sulfato se presenta en dosis de 800 mg/día (2 x 400 mg cápsulas), preferentemente en una dosis (2 cápsulas a la vez) y se toma durante al menos 3 meses. No obstante, en pacientes con sintomatología inflamatoria importante, está indicado empezar con una dosis de 1200 mg/día (3 x 400 mg cápsulas al día en una sola toma o en dos dosis) durante las primeras 4 ó 6 semanas para seguir con 800 mg/día hasta completar el período de administración de al menos 3 meses.[2]
En ningún estudio clínico llevado a cabo con condroitín sulfato se han identificado efectos adversos graves ni sobredosis de dicho producto. Es muy importante para la salud.
Biodisponibilidad y propiedades farmacocinéticas
Varios estudios farmacocinéticos llevados a cabo en humanos y en animales señalan que el condroitín sulfato se puede absorber oralmente y que la biodisponibilidad de condroitín sulfato oscila entre un 15 y un 24% de la dosis administrada por vía oral. De la fracción absorbida de condroitín sulfato, el 10% se halla en forma de condroitín sulfato y el 90% en forma de derivados despolimerizados de menor peso molecular. Tras la administración oral de condroitín sulfato, la concentración máxima de condroitín sulfato en sangre se alcanza en unas 4 horas.
En sangre, el 85% de la concentración de condroitín sulfato y de los derivados despolimerizados se halla fijada a diversas proteínas plasmáticas. El volumen de distribución de condroitín sulfato es relativamente pequeño, alrededor de 0,3 l/kg. En el hombre, condroitín sulfato presenta afinidad por el tejido articular. En particular, Ronca et al,[3] encontraron que el condroitín sulfato no se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal y que un elevado contenido de esta molécula se halla posteriormente a nivel del líquido sinovial y el cartílago.
Al menos el 90% de la dosis de condroitín sulfato es metabolizado. El hígado, los riñones y otros órganos participan en la despolimerización de condroitín sulfato. Condroitín sulfato no es metabolizado por enzimas del citocromo P450, ello es de gran trascendencia ya que implica que condroitín sulfato no puede presentar interacciones con otros medicamentos a nivel metabólico (eliminación).
El tiempo de vida media oscila entre 5 y 15 horas. La vía de eliminación de condroitín sulfato y de los derivados despolimerizados más importante es el riñón.
La cinética de condroitín sulfato es de primer orden hasta dosis de 3000 mg, lo que implica que no se acumula en el organismo hasta esta dosis.
Toxicidad y seguridad
El condroitín sulfato es una sustancia natural endógena presente en la matriz extracelular de muchos tejidos del cuerpo, entre ellos el cartílago, y no presenta interacciones con otros medicamentos ya que no es metabolizado por el citocromo P450. Los estudios de toxicidad (aguda, subaguda y crónica), mutagenicidad (potencial de provocar mutaciones), carcinogénesis (producción de cáncer) y de toxicidad sobre la reproducción, efectuados con condroitín sulfato, han dado en todos los casos resultados negativos.
Los resultados de estudios clínicos publicados en la literatura,[4] con una duración aproximada de 6 a 40 meses en un número limitado de pacientes, han mostrado una total ausencia de toxicidad de condroitín sulfato administrado oralmente en dosis de 1 a 2 g al día. Los efectos adversos registrados en estos estudios son menores y la mayoría no se asocian directamente al propio tratamiento con condroitín sulfato.
El condroitín sulfato ha sido ampliamente usado como tratamiento sintomático para la artrosis en Europa durante más de 20 años: en Suiza (desde 1983), en Italia (1990), en Francia (desde 1993), en Italia y Austria (desde 1994), en Suiza (desde 1996) y en Portugal (desde 2000), así como en varios países de la Europa del Este. En España este producto lleva comercializado desde 2003. Durante estos años, los estudios de farmacovigilancia jamás han revelado ningún efecto tóxico importante en el hombre resultante de la utilización de este compuesto. En este sentido, cabe destacar que no se ha necesitado ninguna medida correctiva derivada de la farmacovigilancia que se ha llevado a cabo del producto en Europa, ni tampoco ninguna modificación de la ficha técnica del fármaco a causa de algún efecto adversos grave.
Por otro lado, tampoco no se ha detectado ningún efecto grave derivado del uso de condroitín sulfato tanto a corto como a largo plazo en Estados Unidos, donde lleva mucho tiempo comercializado como complemento nutricional.
Las últimas recomendaciones de la Liga Europea Reumatológica (EULAR) para el tratamiento de la artrosis de rodilla hacen referencia a su elevado perfil de seguridad. En una escala del 0 al 100, se le atribuye un nivel de toxicidad de 6, por lo que constituye uno de los fármacos más seguros, junto al sulfato de glucosamina, para el tratamiento de la artrosis.[1]
La ausencia de problemas graves derivados del uso de este medicamento en el tratamiento de la artrosis, como los que presentan los antiinflamatorios no esteroideos y los analgésicos (problemas de tipo gastrointestinal, renal, cardiovascular, etc.), es una de las razones por las que cada vez más este producto se presenta como una alternativa muy segura para manejar una patología que es de tipo crónica, donde muchos de los pacientes afectos presentan enfermedades concomitantes como la diabetes y la hipertensión, y además suelen estar polimedicados.
Mecanismos de acción
La acción terapéutica del condroitín sulfato en pacientes artrósicos es debida a su efecto beneficioso sobre el desequilibrio metabólico ocurrido en el cartílago artrósico. Los mecanismos de acción del condroitín sulfato están descritos para los tres niveles de la articulación: cartílago, membrana sinovial y hueso subcondral. A nivel del cartílago, este fármaco actúa favoreciendo la síntesis de proteoglicanos, ácido hialurónico y colágeno II; y por otro lado disminuyendo la actividad catabólica de los condrocitos inhibiendo algunas enzimas proteolíticas (MMP-3, MMP-9, MMP-13, MMP-14, colagenasa, elastasa, fosfolipasa A2, NAG, catepsina B, agrecanasa 1), la formación de otras sustancias que dañan el cartílago (óxido nítrico y radicales libres) y reduciendo la apoptosis. Además está descrita una actividad antiinflamatoria a nivel de los componentes celulares de la inflamación (TNF-α, IL-1β, COX-2, PGE2, NF-ĸB[5]). A nivel de la membrana sinovial, el condroitín sulfato actúa estimulando la síntesis de ácido hialurónico, y reduciendo la inflamación y el derrame articular. A nivel del hueso subcondral, se ha descrito en un trabajo reciente que el condroitín sulfato ejerce un efecto positivo sobre el desequilibrio óseo ocurrido en el hueso subcondral artrósico.[6]
Recientemente, se ha publicado en la revista Annals of the Rheumatic Diseases una revisión que describe todas las evidencias publicadas en relación a los mecanismos de acción del condroitín sulfato.[7]
Efecto clínico
Diversos ensayos clínicos controlados llevados a cabo con condroitín sulfato para evaluar su eficacia en el tratamiento de la artrosis comparado con placebo o con antiinflamatorios, han demostrado que este producto es beneficioso para el alivio del dolor y la mejoría de la incapacidad funcional en estos pacientes, así como la reducción de la hinchazón y el derrame articular, todos ellos síntomas característicos de esta patología. Concretamente, los datos disponibles muestran que aunque el efecto clínico de este producto tarda entre 2 o 3 semanas en aparecer, puede alcanzar una eficacia global parecida a la de los antiinflamatorios y además su efecto perdura hasta 2 meses después de la finalización del tratamiento (efecto remanente).[8]
La mayor parte de la literatura sobre la eficacia clínica de condroitín sulfato describe los resultados de los estudios cuyo objetivo era analizar la eficacia de este producto en el tratamiento sintomático de la artrosis de rodilla (Morreale et al, 1996; Bourgeois et al, 1998; Bucsi et al, 1998; Pavelka et al, 1998; Uebelhart et al, 1998; Mazieres et al, 2001; Uebelhart et al, 2004 y Clegg et al, 2006).[8][9][10][2][11][12][13][14] Sin embargo, también hay algunos estudios que demuestran la eficacia de este fármaco en otras articulaciones, como en dedos y manos (Verbruggen et al, 1998 y Verbruggen et al, 2002).[15][16]
En la membrana sinovial, el condroitín sulfato puede disminuir de forma significativa la hinchazón y el derrame articular, lo que representa un beneficio significativo teniendo en cuenta que la prevalencia de la sinovitis se ha estimado en un 50 % de la población que padece artrosis.
En un ensayo clínico reciente llevado a cabo por el National Institutes of Health de EEUU con un total de 1583 pacientes con artrosis de rodilla se evaluó la eficacia del condroitín sulfato y la glucosamina comparado con placebo y con celecoxib (Clegg et al., 2006). Se encontró que condroitín sulfato consiguió una mejora global de 65.4%, aunque no alcanzó la significancia estadística frente a placebo dado la elevada tasa de respuesta de este grupo (60.1%), muy superior a la esperada (35%), y al hecho que la mayoría de pacientes presentó inicialmente dolor leve y por lo tanto poca capacidad de discernir una mejora del dolor según los propios autores. No obstante, un análisis exploratorio en el subgrupo de pacientes con dolor moderado a grave, sugiere que la administración conjunta de condroitín sulfato + glucosamina, disminuye significativamente el dolor respecto a placebo (79,2% vs. 54,3 %, p=0,002) en pacientes afectos de artrosis de rodilla; esta respuesta fue un 10% superior a la del control positivo (celecoxib). En este mismo ensayo clínico se observó una disminución significativa de la hinchazón, acompañada o no de derrame articular (sinovitis), en el grupo tratado con condroitín sulfato, comparado con placebo (p= 0,01).[14]
Clegg et al., basándose en el mismo estudio también evaluaron si el condroitín sulfato podría tener un efecto diferencial sobre los síntomas de la artrosis en cuanto al grado radiográfico de Kellgren & Lawrence (KL) de los pacientes. Los resultados sugieren que el condroitín sulfato podría mejorar el dolor de la artrosis de rodilla en pacientes con fases tempranas de la patología, en concreto con grado 2 de KL.[17]
Se han realizado varios metaanálisis de ensayos clínicos con condroitín sulfato (McAlindon et al, 2000; Leeb et al., 2000; Richy et al., 2003 y Reichenbach et al., 2007).[18][19][20][21]
McAlindon et al (2000) concluyó que el efecto de este producto es de moderado a grande encontrando un rango de efecto de 0.96 para este producto cuando se incluían todos los estudios y de 0.78 cuando se excluía el análisis del estudio más positivo. Leeb et al. (2000), recogió los datos de siete ensayos clínicos con condroitín sulfato y confirmó que éste fue significativamente superior a placebo en cuanto a los parámetros de dolor y capacidad funcional, mostrando al menos una mejora del 50% en comparación con la medicación control. El metaanálisis de Richy et al. (2003) llevado a cabo también con ensayos clínicos randomizados controlados con placebo de condroitín sulfato y glucosamina, analizó en total 8 ensayos con condroitín sulfato de pacientes con artrosis de rodilla o cadera. Los rangos de efecto observados en este estudio coinciden con los del estudio de McAlindon et al (2000), resultando en un efecto de moderado a grande (0.54 a 0.92). Los autores también concluyen que los datos disponibles con condroitín sulfato apoyan la eficacia clínica observada con este medicamento en cuanto a la mejoría de los síntomas de la artrosis.[18][20]
Un reciente metaanálisis publicado por Reichenbach et al. en 2007 discute la eficacia del condroitín sulfato en el tratamiento de la artrosis. No obstante, en este estudio se ha observado un cierto sesgo en los resultados obtenidos que influye en las conclusiones presentadas. En el análisis de los datos, únicamente se incluyeron 3 estudios de los 20 revisados para realizar la evaluación, y además los autores no tuvieron en cuenta la heterogeneidad de éstos. De hecho, la variable principal de 2 de estos 3 ensayos era la evaluación del efecto modificador de la enfermedad del condroitín sulfato y no del efecto sintomático. El efecto sintomático debe ser evaluado durante un período corto (3-6 meses) mientras que para determinar si un fármaco posee un efecto modificador de la enfermedad se necesita un largo período (2-3 años). De este modo, los estudios también diferían en cuanto a tiempo de seguimiento (2 de los estudios eran de largo plazo, 2 años, y uno de corto plazo, 6 meses), y además uno de ellos (estudio STOPP) sólo está publicado en forma de abstract. Estos hechos evidencian la debilidad en el tratamiento estadístico de los datos del metaanálisis y, por lo tanto, la limitación de dicha revisión. De hecho, este estudio fue objeto de la publicación de numerosas cartas al editor de la revista donde se publicó, Annals of Internal Medicine, donde investigadores reconocidos en el campo de la artrosis y la farmacología clínica reflejaron su desacuerdo con dicho metaanálisis.[21]
Monfort et al. en una reciente revisión de los metaanálisis publicados en la literatura hasta el 2008 realiza una valoración crítica de todos los metaanálisis referentes a condroitín sulfato y de su eficacia clínica. El artículo concluye que el condroitín sulfato es un producto eficaz en el tratamiento de la artrosis sintomática y que destaca por su excelente perfil de seguridad. Recientemente, en otra revisión acerca de la eficacia clínica de condroitín sulfato y sulfato de glucosamina para el tratamiento de la artrosis de rodilla y cadera se concluye ambos productos son herramientas terapéuticas eficaces para el tratamiento de la patología artrósica con algún posible efecto modificador de la enfermedad.[4]
Las últimas recomendaciones de la Sociedad Europea de Reumatología (EULAR) para el tratamiento de la artrosis de rodilla, el condroitín sulfato se incluye dentro de la categoría 1A de mayor evidencia científica, con un grado de recomendación A, también el más elevado.[22]recomiendan el condroitín sulfato como el segundo tratamiento más efectivo para el manejo de la artrosis moderada (nivel de evidencia 1A).[23]
En España, el último documento de consenso de la Sociedad Española de Reumatología (SER) sobre el tratamiento farmacológico de la artrosis de rodilla recoge el mismo grado de recomendación para condroitín sulfato que las guías del EULAR, recomendación 1A.[24]
Referencias
- ↑ a b Jordan KM, Arden NK. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis, 2003; 62:1145–1155.
- ↑ a b Pavelka K, Bucsi L, Manopulo R. Double-blind, dose-effect study of oral CS 4&6 1200 mg, 800 mg, 200 mg against placebo in the treatment of femoro-tibial osteoarthritis. Litera Rheumatologica 1998, 24:21-30.
- ↑ Ronca F, Palmieri L, Panicucci P, Ronca G. Anti-inflammatory activity of chondroitin sulfate. Osteoarthritis Cartilage. 1998;6 Suppl A:14-21.
- ↑ a b Monfort J, Martel-Pelletier J, Pelletier JP. Chondroitin sulphate for symptomatic osteoarthritis: critical appraisal of metaanalyses. Curr Med Res Opin 2008; 24(5):1303-1308. Published online 15 April 2008; doi:10.1185/030079908X297231.
- ↑ Jomphe C, Gabriac M, Hale TM, Heroux L, Trudeau LE, Deblois D, Montell E, Verges J, du Souich P. Chondroitin sulfate inhibits the nuclear translocation of NF-κB in IL-1β stimulated chondrocytes. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2008 Jan;102(1):59-65.
- ↑ Kwan Tat S, Pelletier JP, Verges J, Lajeunesse D, Montell E, Fahmi H, Lavigne M, Martel- Pelletier J. Chondroitin and glucosamine sulfate in combination decrease the pro-resorptive properties of human osteoarthritis subchondral bone osteoblasts: a basic science study. Arthritis Res Ther. 2007 Nov 9;9(6):R117.
- ↑ Monfort J, Pelletier J-P, Garcia-Giralt N, Martel-Pelletier J. Biochemical basis of the effect of chondroitin sulfate on osteoarthritis articular tissues. Ann Rheum Dis, 2008 Jun; 67(6) :735-40.
- ↑ a b Morreale P, Manopulo R, Galati M, Boccanera L, Saponati G, Bocchi L. Comparison of the anti-inflammatory efficacy of chondroitin sulfate and diclofenac sodium in patients with knee osteoarthritis. J Rheumatol 1996;23:1385-91.
- ↑ Bourgeois F, Chales C, Delais J, Delcambre B, Kuntz JL, Rozenber S. Efficacy and tolerability of chondroitin sulfate 1200 mg/day vs chondroitin sulfate 3x400 mg / day vs placebo. Osteoarth Cart 1998;6 Suppl A:25-30.
- ↑ Bucsi L, Poor G. Efficacy and tolerability of oral chondroitin sulfate as a symptomatic slow acting drug for osteoarthritis (SYSADOA) in the treatment of knee osteoarthritis. Osteoarth Cart 1998;6 Suppl A:39-46.
- ↑ Uebelhart D, Thonar EJMA, Delmas PD, Chantraine A, Vignon E. Effects of oral chondroitin sulfate on the progression of knee osteoarthritis: a pilot study. Osteoarth Cart 1998;6 Supp A: 39-46.
- ↑ Mazieres B, et al. Chondroitin sulfate in osteoarthritis of the knee: a prospective, double blind, placebo controlled multicenter clinical study. J Rheumatol. 2001 Jan; 28(1):173-81.
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- ↑ Verbruggen G, Goemaere S, Veys E.M. Chondroitin sulfate: S/DMOAD(structure/disease modifying anti-osteoarthritis drug) in the treatment of finger joint OA. Osteoarthritis Cart 1998, 6 (Supplement A), 37-38.
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- ↑ Panel de Expertos de la Sociedad Española de Reumatología (SER). Primer documento del consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre el tratamiento farmacológico de la artrosis de rodilla. Reumatología Clínica. 2005; 1(1):38-48.