Reacción adversa a medicamento
Reacción Adversa a Medicamentos, cuyo acrónimo es RAM, es «cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencionada, y que tenga lugar a dosis que se apliquen normalmente en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de enfermedades, o para la restauración, corrección o modificación de funciones fisiológicas».[1]
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) una RAM es «cualquier reacción nociva no intencionada que aparece a dosis normalmente usadas en el ser humano para profilaxis, diagnóstico o tratamiento o para modificar funciones fisiológicas».[2]
El área de la farmacología que se dedica al estudio de las RAM es la farmacovigilancia.
De las definiciones anteriores se pueden extraer varias conclusiones. Una de ellas es que la ingesta de altas dosis de un medicamento, ya sea por motivos criminales (por ejemplo, un intento de suicidio) o por simple error (olvido en personas mayores, por ejemplo), no se considera una RAM a efectos de la farmacovigilancia. Sin embargo, si se consideran a tales efectos los productos que se utilizan en las exploraciones médicas complementarias. Así, la sustancia que se inyecta en vena para realizar un TAC con contraste se considerará un medicamento a efectos de farmacovigilancia. Igual consideración tienen las vacunas.
Esto es así de forma general, aunque en algunos países la legislación busca aumentar las garantías para el ciudadano ampliando el ámbito de las RAM. Así, en España la ley que regula la farmacovigilancia indica de forma explícita que el término RAM «incluye todas las consecuencias clínicas perjudiciales derivadas de la dependencia, abuso y uso incorrecto de medicamentos, incluyendo las causadas por el uso fuera de las condiciones autorizadas y las causadas por errores de medicación».[1]
Existen directorios de las agencias encargadas de la farmacovigilancia en Iberoamérica, la UE y otros países para consultar la legislación en cada caso.[3][4]
Conceptos que pueden confundirse con RAM
Se debe distinguir el concepto de RAM de otros muy similares que a veces se utilizan inadecuadamente como sinónimos, tales como efecto secundario y efecto colateral.
Ambos efectos pueden aparecer como consecuencia de la acción del medicamento con su dosis terapéutica habitual (recuérdese que dependiendo de la dosis todo medicamento puede matar y muchos venenos pueden sanar)[cita requerida] pero presentan varias diferencias.
Efecto colateral (side effects de los anglosajones)
El efecto colateral es el que se produce al actuar el fármaco sobre un receptor diferente al que ejerce el efecto que convenimos en llamar principal por ser el efecto deseado. Puede tener o no tener trascendencia clínica y no siempre aumenta al aumentar la dosis del fármaco pues pues al igual que el efecto principal depende de la cantidad de moleculas administradas (dosis) y de la cantidad de receptores sobre los que pueden interactuar. Por ello puede producirse el fenómeno de tolerancia o la saturación de receptores (aunque se aumenta la dosis si no quedan receptores donde acoplarse no aumenta el efecto).
Efecto secundario (secondary effects de los anglosajones)
Es el que se produce como consecuencia del efecto primario (ya sea deseado o principal o bien efecto colateral). Al igual que el colateral puede tener o no tener trascencendencia clínica y su intensidad suele depender de la dosis pero también puede presentarse tolerancia o haber saturación de receptores biológicos y con ello más dosis no implica mayor efecto.
A través de unos ejemplos se ilustrarán las diferencias señaladas. Cuando se ingiere un antihistamínico para prevenir el mareo en un viaje, asociado al efecto buscado (evitar el mareo) aparece somnolencia, la cual es un efecto colateral, lo cual tendrá o no tendrá trascendencia clínica según las circunstancias (si es trascendente o no la tendencia a dormir). La somnolencia puede determinar un accidente y en ese caso se considera que tiene trascendencia clínica si el paciente va a conducir, pero si va a dormir y además suele padecer insomnio es obvio que el mismo efecto colateral no solo no tienen trascendencia clínica perjudicial sino que es beneficioso. También el uso de antihistamínicos puede originar cefaleas en algunas personas, lo cual se considerara un efecto colateral, siempre con trascendencia clínica, pues la cefalea nunca es deseable.
Si se comparan a los fármacos con llaves y a los receptores o dianas biológicas con cerraduras, el efecto primario principal es la apertura o el cierre de la puerta que se desea abrir. El efecto secundario es la consecuencia de que la puerta quede abierta o cerrada y el efecto primario colateral es que la misma llave pueda abrir, al mismo tiempo, otras cerraduras y por lo tanto otras puertas queden abiertas o cerradas. Por ello, ambos efectos pueden ser beneficiosos o perjudiciales e intercambiables, dependiendo de sus consecuencias para la salud.
Los efectos colaterales y secundarios a veces se utilizan de forma consciente, para alcanzar los objetivos terapéuticos buscados. Así, el minoxidil es un fármaco antihipertensivo que se suministra por vía oral o pro vía tópica (transdérmica). Cuando empezó a usarse (solo por vía oral) se descubrió que en muchos pacientes originaba una hipertricosis (o sea, un aumento del vello en todo el organismo) que también afectaba al cabello. Esto, que se consideró un efecto colateral, se aprovechó utilizando el minoxidil disuelto en alcohol para aplicarlo directamente en la cabeza de personas que padecían algunos tipos concretos de alopecia (la alopecia androgénica por acción de la testosterona). Al utilizarlo durante un tiempo se descubrió que si bien favorecía la salida de cabello, pero que usado de esta manera, en exceso, en algunos pacientes originaba una disminución de la tensión arterial, ya que es un producto antihipertensivo y pasaba a la sangre a través de la piel. Esta hipotensión se consideró, entonces, un efecto colateral, por ser principal e indeseado.
El distinguir estos conceptos es complejo, como demuestra el historial de esta página de la wikipedia (mal puede llamarse secundaria a la acción primordial solo por no ser deseada) y tantas veces se usan de forma inadecuada que a nivel de profano se consideran sinónimos, pero es muy importante en la industria farmacéutica pues si se diseña un fármaco haciéndolo más especifico (una "llave" más adecuada a la "cerradura" que se intenta abrir) se aumentarán inexorablemente los efectos secundarios pero, al mismo tiempo, se disminuirán los efectos colaterales que dependen de otra diana (“cerradura”) biológica. Dicho de otra manera: los efectos colaterales su pueden soslayar mediante investigación, pero los secundarios sólo se pueden contrarrestar.
El ejemplo más claro de efecto secundario es la diarrea tras administrar un antibiótico por vía oral pues la diarrea es consecuencia indirecta, tras alterarse el equilibrio de la flora intestinal: el antibiótico (llave) no actúa sobre ninguna diana biológica(cerradura) del organismo que determine un aumento persiataltico o una alteración hidroelectrolitica determinante del cuadro diarreico.
Epidemiología
La importancia de las RAM es superior a la que se le suele conceder. Los datos de incidencia de las RAM varían dentro de límites muy amplios: desde el 0,7%[5] hasta el 35%,[6] dependiendo del tipo y la orientación de los estudios realizados. Como dato orientativo baste saber que se ha estimado que entre un 15 y 30% de los pacientes hospitalizados presenta como mínimo una reacción adversa a algún fármaco.[7] En cuanto a la asistencia extrahospitalaria, algunos estudios señalan que hasta el 2,5% de las consultas se deben a una RAM, siendo la tasa de prescripción de ésta en España del 80% al 90%[8][9]
Clasificación
Las RAM pueden clasificarse de diversos modos, según el punto de vista desde el que se enfoque el problema. Las clasificaciones más usadas son:
- Según el mecanismo de producción[10]
- TIPO A o farmacológica: por lo general son acciones conocidas, guardan relación con la dosis, generalmente son predecibles, relativamente frecuentes y rara vez fatales.
- TIPO B o idiosincrática: se debe, por lo general, a dos grupos:
Idiosincrasia verdadera
"Ideosincrasia" procede del griego ideos, propio y sincrasia, constitución.
Se produce por causas genéticas, cuando hay una divergencia respecto a lo que se considera "normal" por ser estadísticamente mayoritario en nuestra especie.
La más estudiada es el déficit de una enzima denominada glucosa-6-fosfato deshidrogenasa que determina la sensibilidad a la primaquina (25 % de los sardos y solo el 1 % de los micronesios).
Otros ejemplos son la acetilación lenta de la isoniacida que puede aumentar la incidencia de polineuritis, la incapacidad para desalquilar la acetofenetidina o para hidroxilar la difenilhidantoina etc.
Idiosincrasia adquirida o alergia
Las reacciones o alteracionesno guardan relación con la dosis, son impredecibles e infrecuentes pero pueden poner en peligro la vida del paciente. Los medicamentos de gran tamaño (polipéptidos, por ejemplo) pueden actuar como antígenos en el organismo. Los de pequeño tamaño actuarían como haptenos al unirse a las proteínas plasmáticas. Además sería de interés considerar algunos factores a la hora de contemplar a los fármacos como generadores de reacciones de tipo alérgico:
- Los excipientes y solventes pueden ser responsables de producir reacción alérgica.
- La capacidad alergénica puede relacionarse con la administración de derivados de un grupo farmacológico y se pueden producir reacciones cruzadas entre los del mismo grupo.
- La introducción de radicales puede comportarse como alergénico.
- Vía de administración: determinados fármacos pueden producir reacciones de hipersensibilidad por alguna vía de administración específica. Ejemplo: la penicilina por vía tópica.
- Terapéutica asociada: el hecho de estar tomando un medicamento puede predisponer para que al tomar otro se produzca una reacción alérgica. Por ejemplo, al parecer la ampicilina presenta mayor incidencia de rash cuando el paciente está tomando alopurinol.
- La reacción de hipersensibilidad que se pone en marcha en una RAM de tipo B puede a su vez ser de varios tipos según la clasificación de Gell y Coombs:
- Tipo I o Inmediata: la reacción del antígeno con el anticuerpo produce la liberación por parte de los basófilos y los mastocitos de sustancias del tipo de la histamina que son activas sobre distintas dianas celulares, originando vasodilatación, exudado o contracción del músculo liso, dando un cuadro general muy grave conocido como shock anafiláctico u otros más leves como la urticaria. Es característica de las RAM a antibióticos, como la penicilina. A este tipo de reacción también se la conoce como anafilaxia o reacción anafiláctica.
- Tipo II o Citolítica: el antígeno reacciona con el anticuerpo en la pared de algunas células, originando la muerte de éstas y secundariamente histolisis. Lo más frecuente es que aparezca anemia hemolítica, agranulocitosis o hemorragias.
- Tipo III o Mediada por complejos inmunes: la reacción del antígeno con el anticuerpo da lugar a complejos que pueden precipitar en algunos endotelios, originando así vasculitis, glomerulonefritis, artritis o alveolitis.
- Tipo IV o Celular: en ella participan linfocitos T que al reaccionar con el antígeno producen la liberación de sustancias que llevan a edema, infiltrado celular y otros sucesos como granulomas o citolisis. El ejemplo típico es el eccema de contacto o la enfermedad celíaca.
- Hasta aquí los dos más importantes tipos de RAM. Quizás sería interesante resumir en una tabla las diferencias entre ellas:
| Características | RAM tipo A | RAM tipo B |
| ¿PREDECIBLE? | SI | SI en ideosincrasia verdadera, NO en ideosincrasia adquirida |
| ¿DEPENDIENTE
DE LA DOSIS? |
SI | SI en ideosincrasia verdadera, NO en ideosincrasia adquirida |
| ¿FRECUENCIA? | ALTA | BAJA en ideosincrasia verdadera, ALTA en ideosincrasia adquirida |
| ¿MORTALIDAD? | RARA | BAJA en ideosincrasia verdadera, ALTA en ideosincrasia adquirida |
- Estos dos tipos fueron los primeros en describirse y estudiarse, sin embargo, conforme fueron apareciendo nuevas RAM que no se podían incluir en ambos se crearon nuevos subgrupos, como son los siguientes:
- TIPO C o efectos a largo plazo: son aquellas RAM que pueden ser debidas a mecanismos adaptativos, como la tolerancia farmacocinética o farmacodinámica. Es el caso de la discinesia tardía por neurolépticos. También se puede incluir el fenómeno de rebote, que puede aparecer al suspender algún tratamiento, como son las crisis hipertensivas al retirar bruscamente un tratamiento hipotensor.
- TIPO D o efectos de latencia larga: aparecen después de haber suspendido el tratamiento, meses e incluso años. Se incluyen los trastornos de la fertilidad, la teratogenia y y la carcinogénesis.
- Según la incidencia.
- Muy frecuente: se producen con una frecuencia igual o superior a 1 caso cada 10 pacientes que entran en contacto con el medicamento. (Se expresa >= 1/10)
- Frecuente: menos de 1/100 pero más que 1/10
- Infrecuente: menos de 1/100 pero más de 1/1000
- Rara: menos de 1/1000 pero más de 1/10000
- Muy rara menos de 1/10000.[11]
- Según la gravedad[12]
- Grave: cualquier RAM que sea: mortal, suponga amenaza vital, ingreso hospitalario o prolongación del mismo, discapacidad o invalidez persistente, malformación congénita.
- No grave: las que no cumplan los criterios anteriores.
- Algunos autores consideran dentro de las Graves un subepígrafe para las que acarrean la muerte, así como también contemplan el epígrafe de Moderadas para las que precisan de baja laboral, aunque está cayendo en desuso.
- Según el grado de conocimiento de la RAM
- Conocida: aquella que se explica por su perfil farmacológico, de la que existen estudios epidemiológicos válidos o antecedentes bibliográficos conocidos.
- Poco conocida: hay referencias bibliográficas ocasionales a su existencia y no existe aparente relación con el mecanismo de acción del medicamento.
- Desconocida: no existe ninguna referencia y no se explica por el perfil farmacológico.
- Contraria al mecanismo de acción: y además no descrita.
La importancia de esta clasificación estriba en que una RAM será tanto más improbable cuanto más desconocida sea, pero también en que será mucho más interesante estudiarla en profundidad en ese caso.
Factores de riesgo
En las RAM tipo A los factores más interesantes serían:
- Cambios biofarmacéuticos.
- Modificaciones farmacocinéticas.
- Enfermedades previas.
- Variaciones farmacogenéticas.
- Modificaciones farmacodinámicas.
- Alteraciones hidroelectrolíticas.
- Interacción farmacológica.
En las RAM tipo B los factores más importantes dependen del propio sujeto, de sus características, que estarán habitualmente determinadas genéticamente. Del estudio de las causas de origen genético que intervienen en la respuesta del organismo a un fármaco se encarga la farmacogenética.
En líneas generales podemos decir que existen algunos colectivos en especial riesgo: niños, ancianos y polimedicados. En el caso de los niños, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) ha elaborado unas directrices específicas para la farmacovigilancia de los medicamentos usados en Pediatría, entre otras cosas, debido a:[10]
- La seguridad y eficacia de los medicamentos en los niños no puede asumirse desde la perspectiva del adulto.
- Ciertas reacciones adversas a medicamentos suelen ser más frecuentes en la edad infantil.
- Mayor sensibilidad a reacciones causadas por los excipientes de los fármacos.
- Insuficientes conocimientos sobre los procesos farmacocinéticos propios de la infancia, lo que se traduce en situaciones de dosificación errónea, tanto por exceso como por defecto.
Los polimedicados son pacientes a los que a las propias enfermedades de base hay que añadir un elevado número de fármacos tomados además habitualmente de forma crónica. Esto favorece la aparición de interacciones entre diferentes fármacos, aumentando tanto el riesgo de RAM como la gravedad de la misma. En España hasta un 5% de los ancianos polimedicados presentan interacciones de tal intensidad que obligan a la suspensión de parte del tratamiento [13]
Clínica
En este apartado revisaremos las diferentes formas en que pueden manifestarse las RAM en el organismo, tanto los síntomas como los síndromes. Los más frecuentes serían:[14][15]
- Náusea, diarrea y vómitos de variada severidad;
- Pérdida del apetito;
- Erupción cutánea ("rash"), dermatitis exfoliativa, eczema;
- Debilidad, sudores;
- Úlceras, sangrado y anemia;
- Confusión y otros síntomas neurológicos;
- Dificultades para respirar;
Algunos de los signos que por lo general no son percibidos por el individuo incluyen:
- Cambios en los resultados de pruebas de laboratorio;
- Latidos anormales del corazón.
A continuación se especifica un listado de algunos síndromes originados por fármacos, con indicación de estos. En este sentido hay que hacer notar que las notificaciones sobre RAM y su posterior estudio es un proceso continuo que podrá modificar esta lista de tiempo en tiempo, por lo que deberá tomarse solamente a efecto orientativo. El listado es el siguiente (con una hetereogenicidad enorme en su trascendencia pues la hipoacusia de la eritromicina es intrascendente y el broncoespasmo del beta dos bloqueante puede ser mortal) :[16][17][18]
- Algunas RAM se manifiestan inicialmente tan sólo mediante alteraciones de los resultados de las pruebas de laboratorio y es sólo cuando son muy intensas o mantenidas en el tiempo cuando se manifiestan clínicamente dando diferentes síntomas. Es interesante conocer estas RAM porque se puede diagnosticar erróneamente una patología si nos basamos en una analítica alterada como consecuencia de una RAM.[16][17]
Notas y referencias
- ↑ a b R. D. 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano.
- ↑ WHO Chronicle, 1973, 27:476-480.
- ↑ EAMI. «ANMAT». Consultado el agosto
|fechaacceso=y|Añoacceso=redundantes (ayuda). - ↑ MSC de España. «Agencias de Evaluación de Medicamentos». Consultado el agosto
|fechaacceso=y|Añoacceso=redundantes (ayuda). - ↑ Sanz E, Boada J. Drug adverse reactions in pediatric outpatients. Int J Clin Pharm Res 1987; 7: 169-172.
- ↑ Borda I, Slone D, Jick M. Assesment of adverse reactions within a drug surveillance program. JAMA 1968; 205: 645-647
- ↑ Manual Merck, capítulo 10 sección 2.
- ↑ De Frutos Hernansanz MJ, Lázaro Damas A, Llinares Gómez V, Azpiazu Garrido M, Serrano Vázquez A, López de Castro F. Reacciones adversas a medicamentos en un centro de salud. Aten Primaria 1994; 14: 783-6.
- ↑ Torelló Iserte J, Castillo Ferrando JR, Laínez MM, García Morillas M, Arias González A. Reacciones adversas a medicamentos notificadas por los médicos de atención primaria de Andalucía. Análisis de la infranotificación. Aten Primaria 1994; 13: 307-11.
- ↑ a b Atención farmacéutica en Pediatría, Joaquín Herrera Carranza y Juan Carlos Montero Torrejón Elsevier España, 2007 ISBN 84-8086-205-X, 9788480862059
- ↑ Criterios de la CIOMS (Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas) , 1995
- ↑ Criterios de la Unión Europea. Directiva 2000/38/CE
- ↑ ((Casajuana, 1999; Ortiz Arjona, 2002)
- ↑ Academia Estadounidense de Médicos de Familia (enero, 2005). Reacciones a los medicamentos (en español). Último acceso 03 de marzo de 2008.
- ↑ Manual Merck de Información Médica para el Hogar. Reacciones adversas a los fármacos. (en español). Último acceso 03 de marzo de 2008.
- ↑ a b Adaptado de Wood, A. J. J., y Oates, J. A.: HPIM12, pág. 375.
- ↑ a b Agencia española de medicamentos y productos sanitarios. Información de prospectos autorizados. Ultima visita 1 de septiembre de 2008
- ↑ MEC España. «Medicamentos Autorizados en España para uso humano». Consultado el agosto
|fechaacceso=y|Añoacceso=redundantes (ayuda).
- Otras agencias del medicamento: