Quimera dirigida a la proteolisis
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Una quimera dirigida a la proteolisis (PROTAC, iniciales de su nombre en inglés proteolysis targeting chimera) es un compuesto químico no proteico y heterobifuncional, compuesto de dos dominios activos y un puente o "linker" capaz de inducir la proteólisis de una determinada proteína diana. En vez de actuar como un inhibidor enzimático clásico, el mecanismo de acción de una PROTAC consiste en la inducción selectiva de su degradación intracelular. Una PROTAC está formada por dos moléculas de unión a proteínas unidas por un puente, siendo una de ellas es capaz de interaccionar con una ubiquitina ligasa E3 y la a la proteína diana que se pretende degradar. El reclutamiento de la ubiquitina ligasa E3 provoca la ubiquitinación de la proteína diana y su posterior degradación por el proteasoma.
Una PROTAC sólo necesita unirse a la proteína diana con alta afinidad, en vez de requerir la inhibición de su mecanismo de acción como en los inhibidores clásicos. Por tanto, se está estudiando el uso de moléculas inhibidoras, previamente descritas y con baja afinidad, para reutilizarlas como fármacos de nueva generación de tipo PROTAC.[1]
Las PROTAC fueron descritas por primera vez por Kathleen Sakamoto, Craig Crews y Ray Deshaies en 2001.[2] Desde entonces, laboratorios dedicados al desarrollo de fármacos han usado diferentes ligasas E3,[3] entre ellas pVHL,[4][5][6] Mdm2,[7] beta-TrCP1,[2] cereblon[8][9] y c-IAP1,[10] con diferentes afinidades al grupo de unión a la ligasa E3 del PROTAC. Esta tecnología fue licenciada por la Universidad Yale a la empresa Arvinas en 2013-14[11][12]
Mecanismo de acción
[editar]Las PROTAC inducen la degradación de las proteínas diana mediante el "secuestro" del sistema proteasoma-ubiquitina (UPS).[13] El UPS consta de una enzima activadora, E1, que se une a una enzima de transferencia E2, transfiriéndole un grupo ubiquitina. E2 se une a la ligasa E3 formando un complejo que reconoce la proteína diana, interacción mediada por la PROTAC y transfiriéndole el grupo ubiquitina, marcándola como candidata a degradación y siendo posteriormente degradada por el proteasoma 26S.
Referencias
[editar]- ↑ «Next-Generation Drugs and Probes for Chromatin Biology: From Targeted Protein Degradation to Phase Separation». Molecules 23 (8): 1958. August 2018. PMC 6102721. PMID 30082609. doi:10.3390/molecules23081958.
- ↑ a b «Protacs: chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98 (15): 8554-9. July 2001. Bibcode:2001PNAS...98.8554S. PMC 37474. PMID 11438690. doi:10.1073/pnas.141230798.
- ↑ «Drug developers delve into the cell's trash-disposal machinery». Nature Reviews. Drug Discovery 15 (5): 295-7. May 2016. PMID 27139985. S2CID 34652880. doi:10.1038/nrd.2016.86.
- ↑ «Selective Small Molecule Induced Degradation of the BET Bromodomain Protein BRD4». ACS Chemical Biology 10 (8): 1770-7. August 2015. PMC 4548256. PMID 26035625. doi:10.1021/acschembio.5b00216.
- ↑ «Catalytic in vivo protein knockdown by small-molecule PROTACs». Nature Chemical Biology 11 (8): 611-7. August 2015. PMC 4629852. PMID 26075522. doi:10.1038/nchembio.1858.
- ↑ «HaloPROTACS: Use of Small Molecule PROTACs to Induce Degradation of HaloTag Fusion Proteins». ACS Chemical Biology 10 (8): 1831-7. August 2015. PMC 4629848. PMID 26070106. doi:10.1021/acschembio.5b00442.
- ↑ «Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18 (22): 5904-8. November 2008. PMC 3175619. PMID 18752944. doi:10.1016/j.bmcl.2008.07.114.
- ↑ «Hijacking the E3 Ubiquitin Ligase Cereblon to Efficiently Target BRD4». Chemistry & Biology 22 (6): 755-63. June 2015. PMC 4475452. PMID 26051217. doi:10.1016/j.chembiol.2015.05.009.
- ↑ «DRUG DEVELOPMENT. Phthalimide conjugation as a strategy for in vivo target protein degradation». Science 348 (6241): 1376-81. June 2015. PMC 4937790. PMID 25999370. doi:10.1126/science.aab1433.
- ↑ «Design, synthesis and biological evaluation of nuclear receptor-degradation inducers». Bioorganic & Medicinal Chemistry 19 (22): 6768-78. November 2011. PMID 22014751. doi:10.1016/j.bmc.2011.09.041.
- ↑ «Connecticut to support New Haven biotech to the tune of $4.25 million». New Haven Register. 26 de septiembre de 2013. Consultado el 13 de mayo de 2016.
- ↑ «Scientist wants to hijack cells' tiny garbage trucks to fight cancer». Boston Globe. Consultado el 21 de mayo de 2016.
- ↑ Bondeson, Daniel P.; Crews, Craig M. (6 de enero de 2017). «Targeted Protein Degradation by Small Molecules». Annual Review of Pharmacology and Toxicology 57: 107-123. ISSN 0362-1642. PMC 5586045. PMID 27732798. doi:10.1146/annurev-pharmtox-010715-103507.