Beta-secretasa

β-secretasa (Memapsina 2)
	; Estructura de la β-secretasa (Memapsina 2).
Estructuras disponibles
PDB	Estructuras enzimáticas RCSB PDB, PDBe, PDBsum
Identificadores
Nomenclatura	Otros nombres β-secretasa
Símbolo	BACE1 (HGNC: 933)
Identificadores; externos	OMIM: 604252 ; EBI: BACE1; UniProt: BACE1; Bases de datos de enzimas IntEnz: entrada en IntEnz; BRENDA: entrada en BRENDA; ExPASy: NiceZime view; KEGG: entrada en KEEG; PRIAM: perfil PRIAM; ExplorEnz: entrada en ExplorEnz; MetaCyc: vía metabólica
Número EC	3.4.23.46
Locus	Cr. 11 q23.3
Ortólogos
Humano	Ratón
n/a	P56817
[1] ;
[2]
	v; t; e;
	[editar datos en Wikidata]

La β-secretasa (conocida anteriormente como Memapsina 2)^[1] o BACE 1,^[2] es una enzima ácido aspartico endopeptidasa transmembrana.

Acción[editar]

La β-secretasa escinde (en un primer paso) la porción Glu-Val-Asn-Leu- | -Asp-Ala-Glu-Fen en la proteína precursora amiloide. proteína β-amiloide (Aβ) de la enfermedad de Alzheimer. La segunda escisión enzimática, que escinde dentro del fragmento C-99 y genera los extremos carboxilo de Aβ, está mediada por la enzima γ-secretasa multisubunidad.^[3]

Expresión[editar]

Se conoce que el gen de la β-secretasa se expresa en varios tejidos y no solamente en el cerebro, entre los que se encuentran

Importancia biomédica[editar]

Hoy se sabe que la acumulación de la proteína β-amiloide (Aβ) en el parénquima cerebral provoca cambios neuronales secundarios que son la causa de la muerte neuronal y es el evento central en la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer.^[5]^[6] Aβ es un factor preponderante en la causalidad de la enfermedad y su capacidad para autoasociarse y formar conjuntos oligoméricos parece subyacer a los primeros eventos tóxicos que conducen a deterioro de la memoria y posterior neurodegeneración.^[7]

Hipótesis de la cascada amiloide[editar]

Dado que la β-secretasa es la enzima clave que inicia la formación de Aβ, existe un razonamiento para verla como un objetivo farmacológico atractivo para tratar la EA. Al inhibir su acción, se elimina el primer paso en la formación de Aβ, (proceso se conoce como la hipótesis de la cascada amiloide).^[8]^[9] Sin embargo, un nuevo modelo pretende demostrar que existe una red bioquímica que implica varias enzima más, y que la estructura de esta red complica la predicción del efecto de los inhibidores de las diversas enzimas (como los que inhiben la acción de la β-secretasa) sobre la exposición a las diversas especies de Aβ. Esto puede explicar las diferentes observaciones en algunos de los primeros ensayos clínicos con los agentes neuroprotectores inhibidores de enzimas.^[5] Por esta razón, se siguen buscando modelos alternativos para encontrar la manera más eficiente de tratar farmacológicamente el Alzheimer por medio de simulaciones computarizadas de acoplamiento molecular.^[10]

Terapia farmacológica contra la acción de la β-secretasa[editar]

Inhibidores[editar]

Varios agentes neuroprotectores destinados a inhibir a la β-secretasa están siendo estudiados actualmente.^[11]

Verubecestat (MK-8931).
Lanabecestat
PF-05297909
TAK-070
VTP-37948
HPP845
CNP520.^[actualizar]
NIC5-15 (pinitol)^[12] es una molécula única, pequeña y de origen natural. Los estudios en animales y algunos ensayos en humanos han demostrado que NIC5-15 es seguro y un potente sensibilizador a la insulina en dosis equivalentes a 800-2000 mg por día. En estudios preclínicos en dosis más altas que las previamente estudiadas en ensayos clínicos, se encontró que NIC5-15 interfiere con la acumulación de Aβ. Estos datos sugieren que NIC5-15 puede ser un agente terapéutico razonable para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer por dos razones: Es un inhibidor de la β-secretasa y es potencialmente un sensibilizador a la insulina.^[13]

Moduladores[editar]

CHF5074. Un fármaco derivado antiinflamatorio no esteroideo que no inhibe la enzima ciclooxigenasa, pero que in vitro actúa como un modulador de la β-secretasa.^[12]

Anticuerpos monoclonales[editar]

Solanezumab, un anticuerpo monoclonal humanizado que mostró actividad en el aclaramiento del Aβ en el cerebro. Desafortunadamente, se demostró en ensayos clínicos de fase III que el compuesto es ineficaz en pacientes con EA leve.^[12]

Referencias[editar]

↑ UniProt Consortium (Abril de 2018). «UniProtKB - P56817 (BACE1_HUMAN)». UniProt.
↑ HUGO Gene Nomenclature Committee. «Symbol Report: BACE1». HGNC. Consultado el 6 de mayo de 2018.
↑ Zhang, Xian; Li, Yanfang; Xu, Huaxi; Zhang, Yun-wu (Diciembre de 2014). «The γ-secretase complex: from structure to function» (PDF (acceso público)). Frontiers in Cellular Neuroscience 8: 1-10. doi:10.3389/fncel.2014.00427.
↑ NCBI (Abril 2018 (Actualización)). «BACE1 beta-secretase 1 [Homo sapiens (human)]». National Center for Biotechnology Information. Consultado el 6 de mayo de 2018.
↑ ^a ^b van Maanen, Eline M. T.; van Steeg, Tamara J.; Ahsman, Maurice J.; Michener, Maria S.; Savage, Mary J.; Kennedy, Matthew E.; Kleijn, Huub Jan; Stone, Julie et al. (2018). «Extending a Systems Model of the APP Pathway: Separation of β- and γ-Secretase Sequential Cleavage Steps of APP» (PDF (acceso público, texto preliminar)). Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 365 (3): 507-518. doi:10.1124/jpet.117.244699.
↑ Mal'tsev, AV; Davidchenko, NV; Uteshev, VK; [Et al] (2013). «[Intensive protein synthesis in neurons and phosphorylation of beta-amyloid precursor protein and tau-protein are triggering factors of neuronal amyloidosis and Alzheimer's disease] (Abstract)». Biomeditsinskaia khimiia 59 (2): 144-70. PMID 23789343.
↑ Walsh, Dominic M.; Teplow, David B. (2012). «Alzheimer's Disease and the Amyloid β-Protein». Progress in Molecular Biology and Translational Science (Elsevier Inc.) 107: 101. doi:10.1016/B978-0-12-385883-2.00012-6.
↑ Hardy, JA; Higgins, GA (Abril de 1992). «Alzheimer's disease: the amyloid cascade hypothesis.». Science (New York, N.Y.) 256 (5054): 184-185. doi:10.1126/science.1566067.
↑ Vassar, Robert (Febrero de 2004). «BACE1: The β-Secretase Enzyme in Alzheimer's Disease». Journal of Molecular Neuroscience 23 (1-2): 105-114. doi:10.1385/JMN:23:1-2:105. Consultado el 6 de mayo de 2018.
↑ Atlam, Faten; Awad, Mohamed; Salama, Rehab (Enero de 2018). «Factors Influencing the Potency of Alzheimer Inhibitors: Computational and Docking Studies». American Journal of Alzheimer's Disease & Other Dementias® 33 (3): 166-175. doi:10.1177/1533317517749207.
↑ Moussa, Charbel E-H. (Agosto de 2017). «Beta-secretase inhibitors in phase I and phase II clinical trials for Alzheimer’s disease». Expert Opinion on Investigational Drugs 26 (10): 1131-1136. doi:10.1080/13543784.2017.1369527.
↑ ^a ^b ^c Folch, J.; Ettcheto, M.; Petrov, D.; Abad, S.; Pedrós, I.; Marin, M.; Olloquequi, J.; Camins, A. (Enero de 2018). «Una revisión de los avances en la terapéutica de la enfermedad de Alzheimer: estrategia frente a la proteína β-amiloide» (PDF (acceso público)). Neurología 33 (1): 47-58. doi:10.1016/j.nrl.2015.03.012.
↑ ClinicalTrials (Enero 2017 (Actualización)). «Development of NIC5-15 in the Treatment of Alzheimer's Disease». National Library of Medicine. Consultado el 6 de mayo de 2018.

Datos: Q737488

[1] UniProt Consortium (Abril de 2018). «UniProtKB - P56817 (BACE1_HUMAN)». UniProt.

[2] HUGO Gene Nomenclature Committee. «Symbol Report: BACE1». HGNC. Consultado el 6 de mayo de 2018.

[3] Zhang, Xian; Li, Yanfang; Xu, Huaxi; Zhang, Yun-wu (Diciembre de 2014). «The γ-secretase complex: from structure to function» (PDF (acceso público)). Frontiers in Cellular Neuroscience 8: 1-10. doi:10.3389/fncel.2014.00427.

[4] NCBI (Abril 2018 (Actualización)). «BACE1 beta-secretase 1 [Homo sapiens (human)]». National Center for Biotechnology Information. Consultado el 6 de mayo de 2018.

[Maanen-5] van Maanen, Eline M. T.; van Steeg, Tamara J.; Ahsman, Maurice J.; Michener, Maria S.; Savage, Mary J.; Kennedy, Matthew E.; Kleijn, Huub Jan; Stone, Julie et al. (2018). «Extending a Systems Model of the APP Pathway: Separation of β- and γ-Secretase Sequential Cleavage Steps of APP» (PDF (acceso público, texto preliminar)). Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 365 (3): 507-518. doi:10.1124/jpet.117.244699.

[6] Mal'tsev, AV; Davidchenko, NV; Uteshev, VK; [Et al] (2013). «[Intensive protein synthesis in neurons and phosphorylation of beta-amyloid precursor protein and tau-protein are triggering factors of neuronal amyloidosis and Alzheimer's disease] (Abstract)». Biomeditsinskaia khimiia 59 (2): 144-70. PMID 23789343.

[7] Walsh, Dominic M.; Teplow, David B. (2012). «Alzheimer's Disease and the Amyloid β-Protein». Progress in Molecular Biology and Translational Science (Elsevier Inc.) 107: 101. doi:10.1016/B978-0-12-385883-2.00012-6.

[8] Hardy, JA; Higgins, GA (Abril de 1992). «Alzheimer's disease: the amyloid cascade hypothesis.». Science (New York, N.Y.) 256 (5054): 184-185. doi:10.1126/science.1566067.

[9] Vassar, Robert (Febrero de 2004). «BACE1: The β-Secretase Enzyme in Alzheimer's Disease». Journal of Molecular Neuroscience 23 (1-2): 105-114. doi:10.1385/JMN:23:1-2:105. Consultado el 6 de mayo de 2018.

[10] Atlam, Faten; Awad, Mohamed; Salama, Rehab (Enero de 2018). «Factors Influencing the Potency of Alzheimer Inhibitors: Computational and Docking Studies». American Journal of Alzheimer's Disease & Other Dementias® 33 (3): 166-175. doi:10.1177/1533317517749207.

[Moussa-11] Moussa, Charbel E-H. (Agosto de 2017). «Beta-secretase inhibitors in phase I and phase II clinical trials for Alzheimer’s disease». Expert Opinion on Investigational Drugs 26 (10): 1131-1136. doi:10.1080/13543784.2017.1369527.

[Folch-12] Folch, J.; Ettcheto, M.; Petrov, D.; Abad, S.; Pedrós, I.; Marin, M.; Olloquequi, J.; Camins, A. (Enero de 2018). «Una revisión de los avances en la terapéutica de la enfermedad de Alzheimer: estrategia frente a la proteína β-amiloide» (PDF (acceso público)). Neurología 33 (1): 47-58. doi:10.1016/j.nrl.2015.03.012.

[13] ClinicalTrials (Enero 2017 (Actualización)). «Development of NIC5-15 in the Treatment of Alzheimer's Disease». National Library of Medicine. Consultado el 6 de mayo de 2018.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]