Proteína de transferencia de éster de colesterol

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CETP
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Número EC P11597
Locus Cr. 16 q21
Ortólogos
Especies
Humano Ratón
Entrez
1071
UniProt
P11597 n/a
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CETP
Identificadores
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La proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP en inglés), también llamada proteína de transferencia de lípidos plasmáticos, es una proteína plasmática que facilita el transporte de ésteres de colesterol y triglicéridos entre las lipoproteínas. Recolecta los triglicéridos desde las VLDL o LDL y las intercambia por ésteres de colesterol de HDL, y viceversa. La mayoría del tiempo, sin embargo, CETP hace un heterointercambio, cambiando triglicérido por un éster de colesterol, o bien un éster de colesterol por un triglicérido.

Genética[editar]

El gen de CETP está localizado en el cromosoma 16 (16q21).

Estructura de la Proteína[editar]

La estructura cristalina de esta proteína de transporte CETP es la de un dímero de dos enlaces de dominio de Lípido Tubular (TUbular LIpid o TULIP en inglés).[1]​[2]​ Cada dominio consiste en un núcleo de 6 elementos: 4 hojas beta formando una super hélice extendida; 2 elementos flanqueando que tienden a incluir algunas hélices alfa. Las hojas se envuelven alrededor de las hélices para producir un cilindro de 6 x 2.5 x 2.5 nm. CETP contiene dos de estos dominios que interactúan cara a cara vía una interfase hecha de 6 hojas beta, 3 de cada protómero. El mismo pliegue es compartido por proteínass de Inducción de Permeabilidad Bacteriana (por ejemplo: BPIFP1 BPIFP2 BPIFA3 y BPIFB4), proteína de transferencia de fosfolípido (PLTP por sus siglas en inglés), y una larga proteína tipo PLUNC (del inglés Palate, Lung and Nasal Epithelium Clone Protein). El pliegue es similar al de los dominios intracellares de SMP,[3]​ y que se originan en bacterias.[4]​[5]​[6]​ La estructura cristaloide de CETP ha sido obtenida con enlace a inhibidor de CETP.[7]​ Sin embargo, esto no ha resuelto la duda sobre si CETP funciona como un lípido tubular o shuttle.[8]​

Papel en la enfermedad[editar]

Raras mutaciones que llevan a la reducción de la función de CETP han sido vinculadas a aterosclerosis acelerada.[9]​ En contraste, un polimorfismo (I405V) del gen CETP que lleva a bajos niveles séricos también han sido vinculados a una excepcional longevidad[10]​ y a una respuesta metabólica a la intervención nutricional.[11]​ Sin embargo, esta mutación también aumenta la prevalencia de enfermedades cardiaca coronarias en pacientes con hipertrigliceridemia.[12]​ La mutación D442G, que baja los niveles CETP y aumenta los niveles de HDL también aumenta la enfermedad cardiaca coronaria.[9]​

Ácido Elaidico, uno de los principales componentes de las grasas trans, aumenta la actividad de CETP.[13]​

Farmacología[editar]

Así como HDL puede mitigar la aterosclerosis y otras enfermedades cardiovasculares, y ciertos estados de enfermedad como el síndrome metabólico que presenta bajo nivel de HDL, la inhibición farmacológica de CETP está siendo estudiada como una forma de mejorar los niveles de HDL.[14]​ Para ser específico, en un estudio de 2004, el pequeño agente molecular torcetrapib mostró que puede aumentar los niveles de HDL, tanto solo como con estatinas, y bajar los de LDL cuando se co-administra con estatinas.[15]​ Los estudios en el ámbito cardiovascular, sin embargo, son ampliamente decepcionante. Mientras confirmaron el cambio en los niveles de lípidos, la mayoría reportó un aumento en la presión sanguínea, sin cambiar la aterosclerosis.,[16]​[17]​ y, en un ensayo combinando torcetrapib con atorvastatina, se produjo un aumento en los eventos cardiovasculares y en la mortalidad.[18]​

Un compuesto relacionado con torcetrapib, Dalcetrapib (nombre de investigación JTT-705/R1658), también fue estudiado, pero los ensayos se terminaron.[19]​ Aumenta los niveles de HDL en un 30%, comparado al 60% de torcetrapib.[20]​ Dos inhibidores de CETP estaban en desarrollo previamente. Uno era anacetrapiob de Merck, el cual en estudios iniciales no aumentó la presión sanguínea.[21]​ En 2017, su desarrollo fue abandonado por Merck.[22]​ El otro era evacetrapib de Eli Lilly, el que falló en ensayor de Fase 3.

Referencias[editar]

  1. ↑ «Crystal structure of cholesteryl ester transfer protein reveals a long tunnel and four bound lipid molecules». Nature Structural & Molecular Biology 14 (2): 106-13. February 2007. PMID 17237796. doi:10.1038/nsmb1197. 
  2. ↑ «The TULIP superfamily of eukaryotic lipid-binding proteins as a mediator of lipid sensing and transport». Biochimica et Biophysica Acta 1861 (8 Pt B): 913-923. August 2016. PMID 26825693. doi:10.1016/j.bbalip.2016.01.016. 
  3. ↑ «SMP-domain proteins at membrane contact sites: Structure and function». Biochimica et Biophysica Acta 1861 (8 Pt B): 924-927. August 2016. PMC 4902782. PMID 26686281. doi:10.1016/j.bbalip.2015.12.003. 
  4. ↑ «Tubular lipid binding proteins (TULIPs) growing everywhere». Biochimica et Biophysica Acta 1864 (9): 1439-1449. September 2017. PMC 5507252. PMID 28554774. doi:10.1016/j.bbamcr.2017.05.019. 
  5. ↑ «The hypothetical protein P47 of Clostridium botulinum E1 strain Beluga has a structural topology similar to bactericidal/permeability-increasing protein». Toxicon 147: 19-26. June 2018. PMC 5902665. PMID 29042313. doi:10.1016/j.toxicon.2017.10.012. 
  6. ↑ «Crystal structures of OrfX2 and P47 from a Botulinum neurotoxin OrfX-type gene cluster». FEBS Letters 591 (22): 3781-3792. November 2017. PMID 29067689. doi:10.1002/1873-3468.12889. 
  7. ↑ «Crystal structures of cholesteryl ester transfer protein in complex with inhibitors». The Journal of Biological Chemistry 287 (44): 37321-9. October 2012. PMC 3481329. PMID 22961980. doi:10.1074/jbc.M112.380063. 
  8. ↑ «Cholesteryl ester transfer between lipoproteins does not require a ternary tunnel complex with CETP». Journal of Structural Biology 194 (2): 191-8. May 2016. PMID 26876146. doi:10.1016/j.jsb.2016.02.016. 
  9. ↑ a b «Increased coronary heart disease in Japanese-American men with mutation in the cholesteryl ester transfer protein gene despite increased HDL levels». The Journal of Clinical Investigation 97 (12): 2917-23. June 1996. PMC 507389. PMID 8675707. doi:10.1172/JCI118751. 
  10. ↑ «Unique lipoprotein phenotype and genotype associated with exceptional longevity». JAMA 290 (15): 2030-40. October 2003. PMID 14559957. doi:10.1001/jama.290.15.2030. 
  11. ↑ «Cholesteryl ester transfer protein I405V polymorphism influences apolipoprotein A-I response to a change in dietary fatty acid composition». Hormone and Metabolic Research = Hormon- Und Stoffwechselforschung = Hormones Et Metabolisme 41 (7): 554-8. July 2009. PMID 19242900. doi:10.1055/s-0029-1192034. 
  12. ↑ «Relationship of HDL and coronary heart disease to a common amino acid polymorphism in the cholesteryl ester transfer protein in men with and without hypertriglyceridemia». Journal of Lipid Research 39 (5): 1071-8. May 1998. PMID 9610775. 
  13. ↑ «Plasma cholesteryl ester transfer protein activity is increased when trans-elaidic acid is substituted for cis-oleic acid in the diet». Atherosclerosis 106 (1): 99-107. March 1994. PMID 8018112. doi:10.1016/0021-9150(94)90086-8. 
  14. ↑ «Cholesteryl ester transfer protein: a novel target for raising HDL and inhibiting atherosclerosis». Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 23 (2): 160-7. February 2003. PMID 12588754. doi:10.1161/01.ATV.0000054658.91146.64. 
  15. ↑ «Effects of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein on HDL cholesterol». The New England Journal of Medicine 350 (15): 1505-15. April 2004. PMID 15071125. doi:10.1056/NEJMoa031766. 
  16. ↑ «Effect of torcetrapib on the progression of coronary atherosclerosis». The New England Journal of Medicine 356 (13): 1304-16. March 2007. PMID 17387129. doi:10.1056/NEJMoa070635. 
  17. ↑ «Effect of torcetrapib on carotid atherosclerosis in familial hypercholesterolemia». The New England Journal of Medicine 356 (16): 1620-30. April 2007. PMID 17387131. doi:10.1056/NEJMoa071359. 
  18. ↑ «Pfizer Stops All Torcetrapib Clinical Trials in Interest of Patient Safety». U.S. Food and Drug Administration. 3 de diciembre de 2006. 
  19. ↑ «The role of CETP inhibition in dyslipidemia». Current Atherosclerosis Reports 9 (2): 125-33. August 2007. PMID 17877921. doi:10.1007/s11883-007-0008-5. 
  20. ↑ «Efficacy and safety of a novel cholesteryl ester transfer protein inhibitor, JTT-705, in humans: a randomized phase II dose-response study». Circulation 105 (18): 2159-65. May 2002. PMID 11994249. doi:10.1161/01.CIR.0000015857.31889.7B. 
  21. ↑ Reuters (4 de octubre de 2007). «Merck announces its investigational CETP-Inhibitor, MK-0859, produced positive effects on lipids with no observed blood pressure changes». Reuters, Inc. Consultado el 26 de noviembre de 2013. 
  22. ↑ «Merck says will not seek approval of cholesterol treatment». Reuters. 2017. Consultado el 18 de octubre de 2017. 

Lectura adicional[editar]

Enlaces externos[editar]

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