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La célula eucariota regulariza la actividad transcripcional mediante enzimas que modifican la cromatina; que se subdividen en dos grandes grupos según su función. En primer lugar, se hallan los complejos remodeladores de la cromatina; y en segundo lugar, los complejos que actúan como catalizadores en las modificaciones de las histonas (acetilación, metilación, fosforilación, ubiquitinación, sumoilación y la ADP-ribosilación).

Introducción

El complejo proteico INO80 pertenece a la familia conocida como remodeladores de la cromatina, grupo que utiliza el ATP para alterar las interacciones de las histonas y el ADN. Se trata de un complejo formado por múltiples subunidades y con masas moleculares que superan un MDa de tamaño. Su función está, directamente, imbricada, con la cromatina, el material celular donde se almacena la información genética y que está constituido por ADN y proteínas; cuya unidad básica es el nucleosoma. Los diferentes remodeladores de la cromatina reconocen la diversidad de nucleosomas existentes y sus correspondientes modificaciones; que les otorgan su alta especificidad, procedentes de la variabilidad de las histonas.

Los remodeladores se agrupan en cuatro grandes familias, según la organización de sus dominios funcionales (o subunidad ATPasa):

SWI / SNF

INO80 / SWR1

ISWI

CHD / Mi-2

Siendo INO80/SWR1, la única familia con el dominio ATPasa divido en dos regiones.

Actividad bioquímica

Todos estos complejos están implicados en la actividad transcripcional; de tal forma que intervienen en el cambio de posición de los nucleosomas en el ADN, facilitan la accesibilidad del mismo manteniendo las histonas unidas, o permitiendo que el ADN e histonas se disocien, y, reemplazando las histonas por sus variantes. En el caso concreto del INO80, se ha observado que en Saccharomyces cerevisiae (levadura de cerveza), efectúa la reparación del ADN, mediante su interacción con la histona H2A. Así pues, la familia INO80/SWR1tiene una funcionalidad más amplia que el resto de remodeladores de cromatina porque interviene en la activación transcripcional, la reparación del ADN y también en la parada de la horquilla de replicación.

Estructura y composición

En la levadura de cerveza, se ha constatado que el INO80 posee una masa molecular de 1,3 MDa y su estructura está originada por la agrupación de quince subunidades:

• Snf2 ATPasa Ino80
• AAA⁺ ATPasas Rvb1 y Rvb2
• las proteínas relacionadas con la actina: Arp4, Arp5 y Arp8
• Act1 (actina)
• Taf14
• Nhp10 (proteína no relacionada con la histona
• y seis subunidades (les1 – les6) del Ino80.
  

Su apariencia estructural es parecida a la de un embrión, destacándose una zona de cabeza, otra de cuello, un cuerpo y un pie; conformaciones absolutamente dinámicas, que se abren y cierran. La cabeza del INO80 está configurada por un heterododecámero: Rvb1 y Rvb2, con solución de continuidad con el cuello, compuesto por el módulo que contiene el dominio Snf2, les2 y Arp5. El cuerpo tiene por módulo al Nhp10, de muy alta afinidad con el nucleosoma. Y por último, en el pié está el paquete que contiene actina, Arp4 y Arp8; parte que se muestra como la de mayor flexibilidad en el complejo. Según diversos análisis bioquímicos y estructurales, el nucleosoma se colocaría en la zona cóncava del INO80, concretamente, en la zona del cuello, entre los módulos de la cabeza y el Arp8 del pie.

Funcionalidad del Ino80

A pesar de que, todos los remodeladores de cromatina tienen en común un Snf2-tipo ATPasa, divergen notoriamente, en su conformación estructural y su función bioquímica. En el caso del INO80, su actividad está relacionada con la transcripción, replicación, división celular y reparación del ADN; además, también de catalizar el intercambio de los dímeros H2A.Z/H2B con las histonas libres H2A/H2B. Es el complejo SWR1 el que cataliza la reacción inversa. Y son ambos complejos los que controlan la distribución global de H2A.Z; lo cual supone contribuir tanto en la estabilidad genómica, como en el posible desarrollo neoplásico y también, en la diferenciación celular del embrión.

Este complejo tiene funciones transportadoras en el remodelado del ADN, pero, también desempeña funciones estructurales, a modo de armazón. La incorporación de Rvb1/2 se produce mediante una inserción característica en el dominio Snf2 de los complejos INO80/SWR1; y aunque, ambas proteínas son esenciales para la actividad remodeladora, su mecanismo de acción concreto aún no está muy claro. La actina, Arp8 y Arp4 (situadas en el pie del complejo) componen un módulo estructural con una helicasa central SANT-asociada (HSA), dominio del INO80 y con actividad en las histonas o nucleosomas. Así, Arp5, Arp8, les4 y Nhp10 están involucrados en la reparación del ADN. La proteína Nhp10 de la familia HMG obliga a retorcerse o enroscarse al ADN y está asociada a les3. La subunidad Taf14 contiene dominios YEATS, que modifican la cromatina. Sin embargo, no se puede explicar todavía el mecanismo completo del INO80 porque se desconoce su esqueleto estructural total; siendo sólo algunas subunidades las que han sido bien caracterizadas. El complejo ostenta una estructura más alargada que la de otros remodeladores y carece de la típica cavidad que muestran éstos para reconocer y remodelar el nucleosoma. Por ello, su singularidad procede de la ausencia de la típica cavidad mostrada por los otros, dado que INO80 coloca y mantiene entre su cabeza y su pie flexible al nucleosoma, subunidad fundamental de la cromatina, mientras efectúa el remodelamiento de las histonas del mismo. Así pues, la importancia de su rol, en la transcripción y mantenimiento del genoma, radica en el intercambio de las variantes H2A y H2A.Z. de la histona.

Bibliografía 

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