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Test de disolución

Un test de disolución aplicado a un medicamento es un ensayo "in vitro" que se pretende evaluar la velocidad de disolución de un fármaco o principio activo incorporado a una forma farmacéutica sólida [1] destinada a ser administrada por vía oral. Este ensayo resulta muy util como control de calidad de la forma farmacéutica y en los casos de Bioexención permite establecer la bioequivalencia "in vitro" sin necesidad de recurrir a ensayos de biodisponibilidad "in vivo".​

Objetivos del ensayo

En una etapa anterior a la investigación y desarrollo del fármaco (fases 0 y I), el test de disolución se usa para la caracterización del principio activo[2] y la emisión de la formulación. También se emplea para desarrollar y evaluar la función de las nuevas formulaciones, examinando la liberación de las formas de dosificación, evaluando la estabilidad de las formulaciones y monitorizando y evaluando la consistencia y cambios de la misma.

El principal objetivo de los métodos de disolución es establecer una correlación in vivo-in vitro (IVIVC) mediante la cual los datos de disolución in vitro puedan ser usados para predecir la biodisponibilidad. El término in vivo-in vitro es un modelo de predicción matemática que describe la relación entre una propiedad in vitro de una forma de dosificación y una respuesta in vivo relevante.

Esta correlación in vivo-in vitro puede conducirnos al cálculo de la biodisponibilidad y evaluación de la bioequivalencia de los fármacos durante las fases II y III de los ensayos clínicos[3].

Niveles de correlación

La FDA ha establecido cuatro niveles de correlación in vivo-in vitro:

• NIVEL A: correlación lineal que representa una relación punto a punto entre la disolución in vitro y la velocidad in vivo. se refiere a la relación entre la disolución in vitro de una forma de dosificación de ER y una respuesta in vivo, como pueden ser la concentración plasmática del fármaco o la cantidad de fármaco absorbido.

• NIVEL B: no es una relación punto a punto, compara el tiempo medio de disolución in vitro con el tiempo medio de residencia o de disolución in vivo.

• NIVEL C: establece una relación de punto único entre un parámetro de disolución y un parámetro farmacocinético (p.ej., AUC, Cmax, Tmax). Una correlación de Nivel C no refleja la forma completa de la curva de tiempo de concentración plasmática, que es un factor crítico.

• NIVEL C MÚLTIPLE: relaciona uno o más parámetros farmacocinéticos de interés con la cantidad del fármaco disuelto en diversos puntos temporales del perfil de disolución. [4]

Condiciones del ensayo

Temperatura y viscosidad medias pueden influir en el rango de disolución de un fármaco, algo que viene reflejado en la ecuación de Stock:

$D\ ={\frac {k\cdot T}{6\cdot n\cdot R}}$

T = temperatura
R = radio de la molécula en disolución
η = viscosidad de la disolución
κ = constante de Boltzman.

Según esta ecuación la difusión aumenta con el incremento de la temperatura pero se reduce con el incremento de la viscosidad.
La hidrodinámica de la disolución también juega un papel importante al determinar el rango de disolución.

Diseño del sistema

Debe presentar como mínimo los siguientes factores para reflejar las condiciones fisiológicas del tracto gastrointestinal:

• Condiciones de pH
• Aspectos clave de la composición del contenido gastrointestinal: osmolaridad, fuerza iónica, tensión superficial, sales biliares y fosfolípidos.
• Volumen de contenido del tracto gastrointestinal
• Tiempos de tránsito
• Movilidad
• Condiciones de administración del fármaco

El test de disolución in vitro como herramienta de calidad

Es crítico desarrollar un método de disolución que pueda comunicar con un nivel de calidad constante un resultado fiable del test y también valorar los parámetros de calidad del producto (ej. tamaño de partícula, polimorfismos o excipientes) que son sensibles a los cambios en la formulación y fabricación. Por tanto, el diseño de un test de disolución usado para el control de calidad viene a menudo dado por las propiedades fisicoquímicas (particularmente la solubilidad) del fármaco y de su formulación, en el cual hay que seleccionar adecuadamente el medio para llevar a cabo el análisis, los aparatos y las condiciones que pueden ser usadas de manera rutinaria.

Es importante seleccionar el medio de disolución porque refleja el efecto del pH en el tracto gastrointestinal. El pH debería estar entre el rango de pH fisiológico de 1.2 – 6.8, donde el pH 1.2 y 6.8 representan los valores de pH por debajo de las condiciones de estómago e intestino, respectivamente. El ácido clorhídrico, acetato o tampón fosfato son comúnmente usados y aceptados como medio de disolución. El uso de agua ultrapura en el test de disolución no se suele recomendar principalmente debido a su limitada capacidad tampón. El volumen de este medio de disolución debería estar basado en la solubilidad de la droga, pero generalmente es 500, 900 o 1.000 mL (según viene indicado en la FDA[5]).

Para algunos fármacos poco solubles que no se disuelven bien en soluciones acuosas en el rango de pH fisiológico pueden requerirse surfactantes para mejorar las condiciones y conseguir la disolución completa de la droga en un tiempo razonable. Algunos de los más utilizados son lauril sulfato sódico y Tween. Ésto lleva a una mejora de la correlación entre los datos de disolución in vitro y el comportamiento del medicamento in vivo.

Para las capsulas o pastillas que son gelatinosas se requiere una cantidad específica de enzimas en el medio de disolución con el fin de evitar la formación de películas.

Aparatos utilizados

La Farmacopea de Estados Unidos (USP, United States Pharmacopeia) [6] ha diseñado varios aparatos para realizar el test de disolución:

• Aparato 1 USP: método del cestillo. 50-100 rpm.
• Aparato 2 USP: método de las palas. 50-75 rpm.
• Aparato 3 USP: método del cilindro oscilante.
• Aparato 4 USP: método de corriente a través de celdas.

Todos ellos deben estar a 37°C y la duración del test de disolución varía entre 15 minutos y 1 hora.

Los dos primeros aparatos se usan comúnmente para las formas farmacéuticas de liberación inmediata. Su mayor ventaja es que son simples, resistentes y están normalizados.

Aparato 1 USP

Consta de un vaso cilíndrico transparente con fondo semiesférico, provisto de una tapa (para evitar evaporación) de vidrio u otro material inerte, un eje metálico y un canastillo cilíndrico. El vaso tiene una capacidad de 1L. El vaso debe estar parcialmente sumergido en un baño de agua para mantener la temperatura a 37.0±0.5°C. Este aparato también posee un dispositivo que permite seleccionar la velocidad de rotación de los ejes y mantenerla dentro de ±4rpm. El comprimido o la cápsula se coloca en un canastillo seco al comienzo de cada ensayo. ​

Aparato 2 USP

Es igual que el aparato 1 pero en este caso el elemento de agitación es una paleta.[7]

Aparato 3 USP

No se usa en análisis de rutina debido a su complejidad y requerimiento de mucho tiempo para su realización.

Aparato 4 USP

El aparato del cilindro oscilante también se usa para el test de disolución de fármacos de liberación inmediata muy solubles, tales como Metoprolol o Ranitidine y algunos fármacos poco solubles, como Acyclovir, pero solamente se usa cuando no es posible utilizar el método del cestillo ni de las palas.

Debido al potencial necesario para un volumen de medio tan grande, el aparato 4 no se utiliza de manera rutinaria, a pesar de presentar algunas ventajas biorrelevantes respecto a los otros aparatos.

Limitaciones de los test de disolución

Las especificaciones de la disolución se basan en criterios clínicos, fundamentalmente biodisponibilidad y/o bioequivalencia, los cuales a veces no discriminan y no reflejan el verdadero funcionamiento in vivo de un medicamento, pero esta limitación generalmente se debe a no haber elegido bien las condiciones en las que se debe llevar a cabo el test.

La precisión y exactitud del medio de disolución suelen ser muy sensibles para algunas situaciones que deben controlarse. Entre ellas se encuentran la vibración, velocidad de agitación, muestreo, posición y filtros. Estos factores pueden tener un efecto significante en la medida de la disolución si no se controlan debidamente.

Véase también

• Tracto gastrointestinal
• Biodisponibilidad
• Solubilidad
• Fármaco
• Biofarmacia
• Farmacocinética

Bibliografía

• Krishna, Rajesh; Yu, Lawrence.(2008) Biopharmaceutics. Aplications in Drug Development Edtitorial Springer. ISBN 978-0-387-72378-5